Fondamentalmente la trama di Mulholland drive è una delle più essenziali e semplici della storia del cinema:
Diane (la biondina), partner debole e attrice semi fallita vive una relazione molto sofferta con Camilla, bellissima donna con una forte personalità e attrice di successo.
Tuttavia, quest'ultima preferisce stare con il suo fidanzato/regista di successo, e per questo lascia Diane.
Come se non bastasse, la invita a un party in casa del suo ragazzo, per assistere all'annuncio del loro matrimonio, umiliandola di fronte a tutti.
Lei, impazzita per la rabbia, ingaggia un killer per uccidere Camilla, e questo esegue il lavoro. Diane si addormenta, sogna, e al suo risveglio trova la chiave azzurra (il segnale che il killer aveva finito il suo lavoro) sul tavolo di casa sua.
Così, presa dal rimorso, verso la sera dello stesso giorno, impazzisce, corre in preda alla follia verso il letto di camera sua, e qui si spara un colpo alla testa, uccidendosi.