Il 2 novembre 1983 la madre di Dean e Sam Winchester, Mary, perde la vita uccisa da un demone che incendia la loro casa. Il padre dei due bambini, John, ex-marine, riesce a trarli in salvo dalle fiamme e da quel momento insegna loro come difendersi. Insieme i tre iniziano a cacciare ogni tipo di demone o spettro che incontreranno, con lo scopo di trovare quello che ha ucciso Mary e distruggerlo per sempre. Dean, il più grande dei due fratelli, segue alla lettera i comandi del padre e passa l'infanzia a proteggere il fratello Sam, che invece dopo il liceo decide di abbandonare la caccia e di andare all'università.
La prima stagione inizia con la scomparsa del padre e il riavvicinamento dei due fratelli: Dean decide infatti di raggiungere il fratello all'università di Stanford, a Palo Alto, per chiedergli di aiutarlo a cercarlo. Sebbene Sam sia riluttante, la morte della fidanzata Jessica, avvenuta nello stesso modo della madre, lo convince a tornare a cacciare. Per spostarsi i due fratelli usano una Chevrolet Impala del 1967, che da al telefilm delle caratteristiche da road-movie. Tutta la prima stagione è dedicata alla ricerca del padre, che si conclude con il suo ritrovamento. L'ultima scena vede i Winchester vittime di un incidente d'auto ad opera di un demone, con Dean in fin di vita.
La seconda stagione si apre con la morte di John Winchester, che fa un patto col demone Azazel a favore del figlio maggiore, e la completa guarigione di Dean. Nonostante il lutto, i fratelli continuano la caccia, decisi a ritrovare il demone. I due scoprono che ci sono altre persone che, come Sam, sono state avvicinate dallo stesso demone a 6 mesi di vita e che hanno in comune alcuni poteri straordinari. Azazel, il demone responsabile della morte di Mary e dei poteri di queste persone, si prepara a combattere una guerra e, per farlo, ha bisogno di un soldato speciale, che sceglierà proprio tra questi individui e che avrà la carica di leader di un numeroso esercito di demoni. Azazel raduna dunque i candidati in un villaggio disabitato e infestato da demoni e, dopo un susseguirsi di eventi, Sam viene pugnalato a morte da un altro dei prescelti, Jake. In seguito egli verrà resuscitato grazie a Dean, che vende la sua anima a un demone per quella del fratello. Azazel, per mezzo di Jake, riesce ad aprire una delle porte dell'inferno: una cripta situata in un cimitero del Wyoming, dalla quale escono centinaia di demoni. La porta viene richiusa e Dean uccide Azazel sparandogli con la Colt, grazie anche all'iuto dello spirito del padre.
Nella terza stagione, i fratelli Winchester cercano di salvare l'anima di Dean, al quale rimane solo un anno di vita. Lungo la strada, incontrano una demone chiamata Ruby, che è interessata a Sam e dice di poter salvare Dean, e Bela Talbot, una ladra e venditrice inglese di oggetti occulti. I Winchester riescono infine a rintracciare il demone che detiene il contratto di Dean: Lilith, un potentissimo demone di livello superiore, che vuole anche la morte di Sam. Ad ogni modo, Sam e Ruby falliscono il salvataggio di Dean, che viene sbranato da Cerbero e spedito all'Inferno.
La quarta stagione inizia con la miracolosa fuga di Dean dall'Inferno, risvegliatosi confuso e frastornato in una tomba. È salvato da un angelo di nome Castiel per ordini di Dio, che ha bisogno del cacciatore per la battaglia che sta per iniziare. Sam, d'altro canto, ha ulteriormente sviluppato le sue capacità paranormali con l'aiuto di Ruby durante i mesi in cui Dean è deceduto. È presto rivelato che Dean è stato riportato alla vita per contribuire a fermare il piano di Lilith, che consiste nel rompere i 66 sigilli per liberare Lucifero. I sigilli, che consistono in atti di violenza e omicidio, si rompono uno dietro l'altro e neanche le forze del paradiso sembrano bastare per fermarli. Dean e Sam si allontanano sempre di più quando il primo ha paura delle decisioni del fratello, che si è affidato a Ruby in tutto per tutto e ha iniziato un'inumana dipendenza dal sangue demonianco. Dean invece inizia a fidarsi di Castiel, che gli dice di essere destinato a fermare ciò che sta per avvenire: con il ritorno di Lucifero, l'Apocalisse sarà imminente. Tutti i sigilli sono stati spezzati, tranne l'ultimo, che consiste nel sacrificio stesso di Lilith. Sam, credendo di poter porre fine al ritorno di Lucifero con i suoi poteri, viene guidato da Ruby al demone per ucciderlo. Dean, rallentato dall'angelo Zaccaria, non raggiunge in tempo il fratello, cha ha ucciso Lilith e ha spezzato così l'ultimo sigillo. I due Winchester non possono fare altro che assistere impotenti alla liberazione di Lucifero.
他生の縁
