Jessica "Jess" Day (Zooey Deschanel) è un'eccentrica e spumeggiante ragazza che, alla soglia dei trent'anni, si trova a dover gestire e superare la rottura della relazione col suo storico ragazzo. In seguito a ciò Jess ha bisogno di un nuovo posto dove andare a vivere, ed attraverso Internet trova una stanza in un loft già abitato da tre uomini: Nick (Jake M. Johnson), un barista, Schmidt (Max Greenfield), un moderno Casanova, e Coach (Damon Wayans Jr.), un ex atleta diventato allenatore, che lascia presto il posto a Winston (Lamorne Morris), un giocatore di basket. A completare questo improbabile gruppo c'è Cece (Hannah Simone), modella e migliore amica di Jessica. Quella che all'inizio appare come una problematica e "disfunzionale" convivenza, finisce col diventare una grande amicizia, e in breve tutti e cinque gli amici si rendono conto di non poter fare a meno l'uno dell'altro. Venendo coinvolti nelle situazioni più diverse, Jess e i suoi amici finiscono così per aiutarsi sempre a vicenda, imparando ogni volta qualcosa sull'amore, la vita e su loro stessi.