Nel 2005 un gruppo di terroristi composto da agenti FOXHOUND e soldati del Corpo Speciale Next Generation attaccano la base di stoccaggio delle testate nucleari sull'isola di Shadow Moses nell'arcipelago delle isole Fox.
I terroristi chiedono i resti del Soldato Leggendario, Big Boss (padre genetico di Solid e Liquid Snake), e 1.000.000.000. In caso di rifiuto minacciano di lanciare un missile nucleare.
Il governo degli Stati Uniti decide quindi di inviare Solid Snake a risolvere la crisi, per questo si avvale dell'aiuto del Colonnello Roy Campbell (unica persona che conosce Solid Snake).
Snake ha due obbiettivi:
- salvare Donald Anderson (direttore della DARPA) e Kennet Baker (presidente di ArmsTech Inc);
- investigare sulle possibilità dei terroristi di laciare un attacco nucleare e fermarli.
All'interno della struttura Snake incontra Meryl Silverburgh e un misterioso Ninjia (che si rivelerà essere un suo compagno morto sei anni prima a Zanzibar nel 1999).
Sia Anderson che Baker però muoiono improvvisamente. Snake scopre che il pentagono aveva deciso di testare l'arma killer FoxDie programata per ucciderlo da Naomi Hunter. FoxDie però funziona solo su Anderson (che in realtà era l'agente FOXHOUND Decoy Octopus) e su Baker.
Snake scopre in seguito come disattivare il MG Rex, ma cade in una trappola ordita da Liquid (che in realtà non poteva lanciare) e attiva il MG.
Snake è quindi costretto a distruggere il MG Rex.
Dopo una battaglia a mani nude sui rottami del Rex Snake scappa dalla base, ma Liquid non è ancora morto e continua a inseguirlo.
Solo dopo l'uscita dalla base Liquid viene colpito da FoxDie e muore.
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